MARK2 variants cause autism spectrum disorder via the downregulation of WNT/β-catenin signaling pathway

Wnt信号通路 下调和上调 连环素 自闭症谱系障碍 连环蛋白 信号转导 丹麦克朗 自闭症 癌症研究 细胞生物学 遗传学 医学 生物 精神科 基因
作者
Maolei Gong,Jiayi Li,Zailong Qin,Matheus Vernet Machado Bressan Wilke,Yijun Liu,Qian Li,Haoran Liu,Liang Chen,Joel A. Morales‐Rosado,Ana S.A. Cohen,Susan Hughes,Bonnie Sullivan,Valerie Waddell,Marie‐José H. van den Boogaard,Richard H. van Jaarsveld,Ellen van Binsbergen,Koen L.I. van Gassen,Tianyun Wang,Susan M. Hiatt,Michelle D. Amaral,Whitley V. Kelley,Jianbo Zhao,Weixing Feng,Chang­hong Ren,Yazhen Yu,Nicole J. Boczek,Matthew J. Ferber,Carrie A. Lahner,Sherr Elliott,Yiyan Ruan,Cyril Mignot,Boris Keren,Hua Xie,Xiaoyan Wang,Bernt Popp,Christiane Zweier,Juliette Piard,Christine Coubes,Frédéric Tran Mau‐Them,Hana Safraou,A. Micheil Innes,Julie Gauthier,Jacques L. Michaud,Daniel C. Koboldt,Odent Sylvie,Marjolaine Willems,Wen‐Hann Tan,Benjamin Cogné,Claudine Rieubland,Dominique Braun,Scott McLean,Konrad Platzer,Pia Zacher,Henry Oppermann,Lucie Evenepoel,Pierre Blanc,Laïla El Khattabi,Neshatul Haque,Nikita R. Dsouza,Michael T. Zimmermann,Raúl Urrutia,Eric W. Klee,Yiping Shen,Hong‐Zhen Du,Leonard Rappaport,Chang‐Mei Liu,Xiaoli Chen
出处
期刊:American Journal of Human Genetics [Elsevier]
标识
DOI:10.1016/j.ajhg.2024.09.006
摘要

Microtubule affinity-regulating kinase 2 (MARK2) contributes to establishing neuronal polarity and developing dendritic spines. Although large-scale sequencing studies have associated MARK2 variants with autism spectrum disorder (ASD), the clinical features and variant spectrum in affected individuals with MARK2 variants, early developmental phenotypes in mutant human neurons, and the pathogenic mechanism underlying effects on neuronal development have remained unclear. Here, we report 31 individuals with MARK2 variants and presenting with ASD, other neurodevelopmental disorders, and distinctive facial features. Loss-of-function (LoF) variants predominate (81%) in affected individuals, while computational analysis and in vitro expression assay of missense variants supported the effect of MARK2 loss. Using proband-derived and CRISPR-engineered isogenic induced pluripotent stem cells (iPSCs), we show that MARK2 loss leads to early neuronal developmental and functional deficits, including anomalous polarity and dis-organization in neural rosettes, as well as imbalanced proliferation and differentiation in neural progenitor cells (NPCs). Mark2
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