NEWLY SYNTHESIZED AMANTАDINE DERIVATIVE: SAFETY AND NEUROPHARMACOLOGICAL ACTIVITY

The clinical use of amantadine (AMT, Am) is limited because of safety, tolerability issues, and duration of its anti-dyskinetic efficacy.Hence, the aim of this study was to synthesize new amantadine analogues as potential antiparkinsonian agents: phenylalanyl-amantadine (1), (4-F)-phenylalanyl-amantadine (2) and tyrosinyl-amantadine (Tyr-Am) (3).Tyr-Am showed the best toxicological characteristics in male ICR mice: the lowest acute toxicity (LD50 320 mg/kg bw intraperitoneally, i.p.); ЕD50 = 16 mg/kg bw, i.p.; therapeutic index = 20; NOEL 5 mg/kg bw and threshold of acute action under 8 mg/kg bw, i.p.In single effective dose (16 mg/kg bw, i.p.), Tyr-Am prolonged the hexobarbital narcosis probably due to its interaction with hexobarbital on the metabolic level.It improved significantly the neuromuscular performance in mice.Moreover Tyr-Am improved spatial memory as well as the learning and memory processes in compare to controls both after single or multiple (6 days) treatment of rodents.The effect of Tyr-Am was better than those of the referent amantadine.In conclusion the newly synthesized amantadine derivative Tyr-Am has a good neurobiological activity comparable with those of amantadine and deserves further investigations as potential antiparkinsonian agent. RezumatScopul acestui studiu a fost de a sintetiza noi analogi de amantadină ca potențiali agenți antiparkinsonieni: fenilalanilamantadină (1), (4-F)-fenilalanil-amantadină (2) și tirozinil-amantadină (Tyr-Am) (3).Tyr-Am a prezentat cele mai bune caracteristici toxicologice la șoarecii masculi ICR: cea mai scăzută toxicitate acută (DL50 320 mg/kgc i.p.); DE50 = 16 mg/kgc, i.p.; indice terapeutic = 20; NOEL 5 mg/kgc și pragul de acțiune acută sub 8 mg/kgc, i.p.În doză unică (16 mg/kgc, i.p.), Tyr-Am a prelungit narcoza, probabil datorită interacțiunii sale cu hexobarbital la nivel metabolic.Tyr-Am a îmbunătățit performanța neuromusculară, memoria spațială, precum și procesele de învățare și memorie, în comparație cu martorul, atât în tratamentulul unic cât și repetat (6 zile).În concluzie, derivatul de amantadină nou sintetizat (Tyr-Am) are o activitate neurobiologică superioară față de cea a amantadinei și necesită investigații suplimentare, ca potențial agent antiparkinsonian.