Resistance to targeted therapy in renal-cell carcinoma

医学 PI3K/AKT/mTOR通路 封锁 肾细胞癌 靶向治疗 血管内皮生长因子 癌症研究 临床试验 蛋白激酶B 肿瘤科 内科学 信号转导 受体 血管内皮生长因子受体 癌症 生物 细胞生物学
作者
Brian I. Rini,Michael B. Atkins
出处
期刊:Lancet Oncology [Elsevier BV]
卷期号:10 (10): 992-1000 被引量:545
标识
DOI:10.1016/s1470-2045(09)70240-2
摘要

Therapeutic targeting of integral biological pathways, including those involving vascular endothelial growth factor (VEGF) and mammalian target of rapamycin (mTOR), has produced robust clinical effects and revolutionised the treatment of metastatic renal-cell carcinoma (RCC). However, some patients are inherently resistant to these approaches and most, if not all, patients acquire resistance over time. As such, the biological basis for resistance to these targeted therapies and the clinical approach in this setting is of heightened interest. Emerging preclinical evidence suggests resistance is mediated via tumour and environmental changes, which allow for continued perfusion and tumour growth that is less reliant on VEGF. Furthermore, elements upstream of receptor blockade, such as hypoxia-inducible factor (HIF) and protein kinase B (AKT), in addition to pathways independent of VEGF or mTOR, could drive tumour growth despite adequate target blockade. These considerations provide a rational basis for combination or sequential therapy targeting these elements. Clinical data support activity of several agents in resistant patient populations, with large-scale clinical trials ongoing to more thoroughly test several postulations regarding the optimum clinical approach.
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