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Tuning T cell receptor sensitivity through catch bond engineering

T细胞受体 主要组织相容性复合体 抗原 受体 T细胞 化学 亲缘关系 细胞生物学 突变体 过继性细胞移植 交叉反应性 生物 体外 计算生物学 细胞毒性T细胞 免疫学 生物化学 免疫系统 基因 交叉反应
作者
Xiang Zhao,Elizabeth Motunrayo Kolawole,Waipan Chan,Yinnian Feng,Xinbo Yang,Marvin H. Gee,Kevin M. Jude,Leah V. Sibener,Polly M. Fordyce,Ronald N. Germain,Brian D. Evavold,K. Christopher García
出处
期刊:Science [American Association for the Advancement of Science (AAAS)]
卷期号:376 (6589) 被引量:80
标识
DOI:10.1126/science.abl5282
摘要

Adoptive cell therapy using engineered T cell receptors (TCRs) is a promising approach for targeting cancer antigens, but tumor-reactive TCRs are often weakly responsive to their target ligands, peptide–major histocompatibility complexes (pMHCs). Affinity-matured TCRs can enhance the efficacy of TCR–T cell therapy but can also cross-react with off-target antigens, resulting in organ immunopathology. We developed an alternative strategy to isolate TCR mutants that exhibited high activation signals coupled with low-affinity pMHC binding through the acquisition of catch bonds. Engineered analogs of a tumor antigen MAGE-A3–specific TCR maintained physiological affinities while exhibiting enhanced target killing potency and undetectable cross-reactivity, compared with a high-affinity clinically tested TCR that exhibited lethal cross-reactivity with a cardiac antigen. Catch bond engineering is a biophysically based strategy to tune high-sensitivity TCRs for T cell therapy with reduced potential for adverse cross-reactivity.
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