Orientation-dependent CD45 inhibition with viral and engineered ligands

方向(向量空间) 化学 细胞生物学 生物 计算生物学 几何学 数学
作者
Marta T. Borowska,Liu Daisy Liu,Nathanael A. Caveney,Kevin M. Jude,Won‐Ju Kim,Takeya Masubuchi,Enfu Hui,Robbie G. Majzner,K. Christopher García
出处
期刊:Science immunology [American Association for the Advancement of Science (AAAS)]
卷期号:9 (100)
标识
DOI:10.1126/sciimmunol.adp0707
摘要

CD45 is a cell surface phosphatase that shapes the T cell receptor signaling threshold but does not have a known ligand. A family of adenovirus proteins, including E3/49K, exploits CD45 to evade immunity by binding to the extracellular domain of CD45, resulting in the suppression of T cell signaling. We determined the cryo-EM structure of this complex and found that the E3/49K protein is composed of three immunoglobulin domains assembled as "beads on a string" that compel CD45 into a closely abutted dimer by cross-linking the CD45 D3 domain, leading to steric inhibition of its intracellular phosphatase activity. Inspired by the E3/49K mechanism, we engineered CD45 surrogate ligands that can fine-tune T cell activation by dimerizing CD45 into different orientations and proximities. The adenovirus E3/49K protein has taught us that, despite a lack of a known ligand, CD45 activity can be modulated by extracellular dimerizing ligands that perturb its phosphatase activity and alter T cell responses.
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