Fragment-Based Discovery of Azocyclic Alkyl Naphthalenesulfonamides as Keap1-Nrf2 Inhibitors for Acute Lung Injury Treatment

化学 体内 药理学 KEAP1型 药代动力学 体外 立体化学 生物化学 医学 生物技术 基因 转录因子 生物
作者
Jianyu Yan,Yue Li,Ding Li,Ruilin Hou,Chengguo Xing,Cheng‐Shi Jiang,Zhenyuan Miao,Chunlin Zhuang
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:66 (12): 8267-8280 被引量:3
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c00686
摘要

Blocking the Kelch-like epichlorohydrin-related protein 1 (Keap1)-nuclear factor-erythroid 2 related factor 2 (Nrf2) pathway is a promising strategy to alleviate acute lung injury (ALI). A naphthalensulfonamide NXPZ-2, targeting Keap1-Nrf2 interaction to release Nrf2, was confirmed to exhibit significant anti-inflammatory activities, however, accompanying nonideal solubility and PK profiles. To further improve the properties, twenty-nine novel naphthalenesulfonamide derivatives were designed by a fragment-based strategy. Among them, compound 10u with a (R)-azetidine group displayed the highest PPI inhibitory activity (KD2 = 0.22 μM). The hydrochloric acid form of 10u exhibited a 9-fold improvement on water solubility (S = 484 μg/mL, pH = 7.0) compared to NXPZ-2 (S = 55 μg/mL, pH = 7.0). It could significantly reduce LPS-induced lung oxidative damages and inflammations in vitro and in vivo. Furthermore, a satisfactory pharmacokinetic property was revealed. In conclusion, the novel azetidine-containing naphthalenesulfonamide represents a promising drug candidate for Keap1-targeting ALI treatment.
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