Breast cancer–associated macrophages promote tumorigenesis by suppressing succinate dehydrogenase in tumor cells

癌症研究 琥珀酸脱氢酶 癌变 乳腺癌 癌症 化学 癌细胞 生物 细胞生物学 医学 内科学 生物化学
作者
Valentí Gómez,Thomas R. Eykyn,Rami Mustapha,Fabián Flores-Borja,Victoria Male,Paul R. Barber,Antonia Patsialou,Ryan Green,Fani Panagaki,Chun W. Li,Gilbert O. Fruhwirth,Susana R�os,Kevin M. Brindle,Tony Ng
出处
期刊:Science Signaling [American Association for the Advancement of Science (AAAS)]
卷期号:13 (652) 被引量:46
标识
DOI:10.1126/scisignal.aax4585
摘要

Tumor-associated macrophages (TAMs) can exist in pro- and anti-inflammatory states. Anti-inflammatory TAMs (also referred to as M2-polarized) generally suppress antitumor immune responses and enhance the metastatic progression of cancer. To explore the mechanisms behind this phenomenon, we isolated macrophages from mice and humans, polarized them ex vivo, and examined their functional interaction with breast cancer cells in culture and in mice. We found that anti-inflammatory TAMs promoted a metabolic state in breast cancer cells that supported various protumorigenic phenotypes. Anti-inflammatory TAMs secreted the cytokine TGF-β that, upon engagement of its receptors in breast cancer cells, suppressed the abundance of the transcription factor STAT1 and, consequently, decreased that of the metabolic enzyme succinate dehydrogenase (SDH) in the tumor cells. The decrease in SDH levels in tumor cells resulted in an accumulation of succinate, which enhanced the stability of the transcription factor HIF1α and reprogrammed cell metabolism to a glycolytic state. TAM depletion-repletion experiments in a 4T1 mouse model additionally revealed that anti-inflammatory macrophages promoted HIF-associated vascularization and expression of the immunosuppressive protein PD-L1 in tumors. The findings suggest that anti-inflammatory TAMs promote tumor-associated angiogenesis and immunosuppression by altering metabolism in breast cancer cells.
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