N6-methyladenosine regulated FGFR4 attenuates ferroptotic cell death in recalcitrant HER2-positive breast cancer

乳腺癌 癌症研究 癌细胞 体内 癌症 程序性细胞死亡 生物 基因组不稳定性 医学 细胞凋亡 DNA损伤 遗传学 DNA
作者
Yutian Zou,Shaoquan Zheng,Xinhua Xie,Feng Ye,Xiaoqian Hu,Zhi Tian,Shumei Yan,Lu Yang,Yanan Kong,Yuhui Tang,Wenwen Tian,Jun Xie,Xinpei Deng,Yan Zeng,Zhe‐Sheng Chen,Hailin Tang,Xiaoming Xie
出处
期刊:Nature Communications [Springer Nature]
卷期号:13 (1) 被引量:96
标识
DOI:10.1038/s41467-022-30217-7
摘要

Intrinsic and acquired anti-HER2 resistance remains a major hurdle for treating HER2-positive breast cancer. Using genome-wide CRISPR/Cas9 screening in vitro and in vivo, we identify FGFR4 as an essential gene following anti-HER2 treatment. FGFR4 inhibition enhances susceptibility to anti-HER2 therapy in resistant breast cancer. Mechanistically, m6A-hypomethylation regulated FGFR4 phosphorylates GSK-3β and activates β-catenin/TCF4 signaling to drive anti-HER2 resistance. Notably, suppression of FGFR4 dramatically diminishes glutathione synthesis and Fe2+ efflux efficiency via the β-catenin/TCF4-SLC7A11/FPN1 axis, resulting in excessive ROS production and labile iron pool accumulation. Ferroptosis, a unique iron-dependent form of oxidative cell death, is triggered after FGFR4 inhibition. Experiments involving patient-derived xenografts and organoids reveals a synergistic effect of anti-FGFR4 with anti-HER2 therapy in breast cancer with either intrinsic or acquired resistance. Together, these results pinpoint a mechanism of anti-HER2 resistance and provide a strategy for overcoming resistance via FGFR4 inhibition in recalcitrant HER2-positive breast cancer.
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