Discovery of Potent Dengue Virus NS2B-NS3 Protease Inhibitors Among Glycyrrhizic Acid Conjugates with Amino Acids and Dipeptides Esters

NS3型 蛋白酶 化学 登革热病毒 氨基酸 生物化学 传染性 蛋白酶抑制剂(药理学) 立体化学 病毒学 病毒 生物 抗逆转录病毒疗法 病毒载量
作者
Yu‐Feng Lin,Hsueh‐Chou Lai,Chen‐Sheng Lin,Ping-Yi Hung,Ju-Ying Kan,Shih-Wen Chiu,Chih‐Hao Lu,С. Ф. Петрова,Л. А. Балтина,Cheng‐Wen Lin
出处
期刊:Viruses [MDPI AG]
卷期号:16 (12): 1926-1926
标识
DOI:10.3390/v16121926
摘要

This study investigated a library of known and novel glycyrrhizic acid (GL) conjugates with amino acids and dipeptide esters, as inhibitors of the DENV NS2B-NS3 protease. We utilized docking algorithms to evaluate the interactions of these GL derivatives with key residues (His51, Asp75, Ser135, and Gly153) within 10 Å of the DENV-2 NS2B-NS3 protease binding pocket (PDB ID: 2FOM). It was found that compounds 11 and 17 exhibited unique binding patterns, forming hydrogen bonds with Asp75, Tyr150, and Gly153. Based on the molecular docking data, conjugates 11 with L-glutamic acid dimethyl ester, 17 with β-alanine ethyl ester, and 19 with aminoethantic acid methyl ester were further demonstrated as potent inhibitors of DENV-2 NS3 protease, with IC50 values below 1 μM, using NS3-mediated cleavage assay. Compound 11 was the most potent, with EC50 values of 0.034 μM for infectivity, 0.042 μM for virus yield, and a selective index over 2000, aligning with its strong NS3 protease inhibition. Compound 17 exhibited better NS3 protease inhibition than compound 19 but showed weaker effects on infectivity and virus yield. While all compounds strongly inhibited viral infectivity post-entry, compound 19 also blocked viral entry. This study provided valuable insights into the interactions between active GL derivatives and DENV-2 NS2B-NS3 protease, offering a comprehensive framework for identifying lead compounds for further drug optimization and design as NS2B-NS3 protease inhibitors against DENV.

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