Calpain cleavage within dysferlin exon 40a releases a synaptotagmin-like module for membrane repair

戴斯弗林 卡尔帕因 生物 细胞生物学 跨膜蛋白 生物化学 基因 受体
作者
Gregory Redpath,Natalie Woolger,Ann‐Katrin Piper,Frances A. Lemckert,Angela Lek,Peter A. Greer,Kathryn N. North,Sandra T. Cooper
出处
期刊:Molecular Biology of the Cell [American Society for Cell Biology]
卷期号:25 (19): 3037-3048 被引量:65
标识
DOI:10.1091/mbc.e14-04-0947
摘要

Dysferlin and calpain are important mediators of the emergency response to repair plasma membrane injury. Our previous research revealed that membrane injury induces cleavage of dysferlin to release a synaptotagmin-like C-terminal module we termed mini-dysferlin C72 . Here we show that injury-activated cleavage of dysferlin is mediated by the ubiquitous calpains via a cleavage motif encoded by alternately spliced exon 40a. An exon 40a–specific antibody recognizing cleaved mini-dysferlin C72 intensely labels the circumference of injury sites, supporting a key role for dysferlin Exon40a isoforms in membrane repair and consistent with our evidence suggesting that the calpain-cleaved C-terminal module is the form specifically recruited to injury sites. Calpain cleavage of dysferlin is a ubiquitous response to membrane injury in multiple cell lineages and occurs independently of the membrane repair protein MG53. Our study links calpain and dysferlin in the calcium-activated vesicle fusion of membrane repair, placing calpains as upstream mediators of a membrane repair cascade that elicits cleaved dysferlin as an effector. Of importance, we reveal that myoferlin and otoferlin are also cleaved enzymatically to release similar C-terminal modules, bearing two C2 domains and a transmembrane domain. Evolutionary preservation of this feature highlights its functional importance and suggests that this highly conserved C-terminal region of ferlins represents a functionally specialized vesicle fusion module.

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