Establishing reference ranges for circulating biomarkers of drug‐induced liver injury in healthy human volunteers1

生物标志物 血液取样 医学 内科学 药品 肝损伤 药理学 病理 肿瘤科 生理学 免疫学 生物 生物化学
作者
Andrea Jorgensen,Samantha Korver,Amy Schofield,Lawrence Howell,Joanna I. Clarke,L. Walker,Nathalie Brillant,Christopher E. Goldring,Munir Pirmohamed
出处
期刊:British Journal of Clinical Pharmacology [Wiley]
标识
DOI:10.1111/bcp.16371
摘要

Aims The potential of mechanistic biomarkers to improve prediction of drug‐induced liver injury (DILI) and hepatic regeneration is widely acknowledged. We sought to determine reference intervals for new biomarkers of DILI and regeneration, as well as to characterize their natural variability and impact of diurnal variation. Methods Serum samples from 227 healthy volunteers were recruited as part of a cross‐sectional study; of these, 25 subjects had weekly serial sampling over 3 weeks, while 23 had intensive blood sampling over a 24h period. Alanine aminotransferase (ALT), MicroRNA‐122 (miR‐122), High Mobility Group Box‐1 (HMGB1), total Keratin‐18 (K18), caspase‐cleaved Keratin‐18 (ccK18), Glutamate Dehydrogenase (GLDH) and Macrophage Colony‐Stimulating Factor‐1 (CSF‐1) were assayed. Results Reference intervals were established for each biomarker based on the 97.5% quantile (90% CI) following the assessment of fixed effects in univariate and multivariable models. Intra‐individual variability was found to be non‐significant, and there was no significant impact of diurnal variation. Conclusion Reference intervals for novel DILI biomarkers have been described. An upper limit of a reference range might represent the most appropriate mechanism to utilize these data. These data can now be used to interpret data from exploratory clinical DILI studies and to assist their further qualification as required by regulatory authorities.

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