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The Discovery of a Specific CKIP-1 Ligand for the Potential Treatment of Disuse Osteoporosis

骨质疏松症 医学 配体(生物化学) 生物信息学 计算生物学 化学 药理学 生物 内科学 受体
作者
Yange Wei,Bo Wu,Mingqiu Liu,Chun‐Ping Cui
出处
期刊:International Journal of Molecular Sciences [MDPI AG]
卷期号:25 (16): 8870-8870
标识
DOI:10.3390/ijms25168870
摘要

Bone homeostasis relies on the delicate balance between osteoblast-mediated bone formation and osteoclast-mediated bone resorption. The casein kinase 2 interacting protein-1 (CKIP-1), a specific CK2α subunit-interacting protein, has been documented as one of the crucial negative regulators of bone formation. CKIP-1 siRNA therapy has constraints that limit its use in clinical applications. Therefore, it is necessary to explore effective targeting strategies for CKIP-1. In this study, we observed an upregulation of CKIP-1 protein expression in the microgravity environment, while its ubiquitination levels decreased. We further investigated the interaction between CKIP-1 and VHL and found that VHL enhanced CKIP-1 degradation through the ubiquitylation–proteasome system (UPS). Additionally, we discovered a small molecule ligand, named C77, through DNA-encoded library (DEL) screening, which binds to CKIP-1 both in vivo and in vitro, as confirmed by Surface Plasmon Resonance (SPR) and the Cellular Thermal shift assay (CETSA), respectively. Our findings demonstrated the potential of VHL and C77 as guiding factors in the development of CKIP-1-based Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs), which could be future therapeutic interventions in disuse osteoporosis.

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