Exclusion of m6A from splice-site proximal regions by the exon junction complex dictates m6A topologies and mRNA stability

生物 外显子 内含子 RNA剪接 剪接 生物信息学 细胞生物学 信使核糖核酸 选择性拼接 细胞质 剪接位点突变 遗传学 计算生物学 核糖核酸 基因
作者
Anna Uzonyi,David Dierks,Ronit Nir,Oh Sung Kwon,Ursula Toth,Isabelle Barbosa,Cindy Burel,Alexander Brandis,Walter Rossmanith,Hervé Le Hir,Boris Slobodin,Schraga Schwartz
出处
期刊:Molecular Cell [Elsevier BV]
卷期号:83 (2): 237-251.e7 被引量:129
标识
DOI:10.1016/j.molcel.2022.12.026
摘要

N6-methyladenosine (m6A), a widespread destabilizing mark on mRNA, is non-uniformly distributed across the transcriptome, yet the basis for its selective deposition is unknown. Here, we propose that m6A deposition is not selective. Instead, it is exclusion based: m6A consensus motifs are methylated by default, unless they are within a window of ∼100 nt from a splice junction. A simple model which we extensively validate, relying exclusively on presence of m6A motifs and exon-intron architecture, allows in silico recapitulation of experimentally measured m6A profiles. We provide evidence that exclusion from splice junctions is mediated by the exon junction complex (EJC), potentially via physical occlusion, and that previously observed associations between exon-intron architecture and mRNA decay are mechanistically mediated via m6A. Our findings establish a mechanism coupling nuclear mRNA splicing and packaging with the covalent installation of m6A, in turn controlling cytoplasmic decay.
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