Induction of core symptoms of autism spectrum disorder by in vivo CRISPR/Cas9-based gene editing in the brain of adolescent rhesus monkeys

MECP2 雷特综合征 神经科学 清脆的 自闭症 腺相关病毒 自闭症谱系障碍 基因 Cas9 海马体 体内 生物 灵长类动物 引导RNA 基因组编辑 遗传增强 心理学 遗传学 载体(分子生物学) 发展心理学 表型 重组DNA
作者
Shihao Wu,Xiao Li,Dongdong Qin,Lin-Heng Zhang,Tian-Lin Cheng,Zhifang Chen,Binbin Nie,Xiaofeng Ren,Jing Wu,Wenchao Wang,Yingzhou Hu,Yilin Gu,Longbao Lv,Yong Yin,Xintian Hu,Zilong Qiu
出处
期刊:Science Bulletin [Elsevier]
卷期号:66 (9): 937-946 被引量:15
标识
DOI:10.1016/j.scib.2020.12.017
摘要

Although CRISPR/Cas9-mediated gene editing is widely applied to mimic human disorders, whether acute manipulation of disease-causing genes in the brain leads to behavioral abnormalities in non-human primates remains to be determined. Here we induced genetic mutations in MECP2, a critical gene linked to Rett syndrome (RTT) and autism spectrum disorders (ASD), in the hippocampus (DG and CA1–4) of adolescent rhesus monkeys (Macaca mulatta) in vivo via adeno-associated virus (AAV)-delivered Staphylococcus aureus Cas9 with small guide RNAs (sgRNAs) targeting MECP2. In comparison to monkeys injected with AAV-SaCas9 alone (n = 4), numerous autistic-like behavioral abnormalities were identified in the AAV-SaCas9-sgMECP2-injected monkeys (n = 7), including social interaction deficits, abnormal sleep patterns, insensitivity to aversive stimuli, abnormal hand motions, and defective social reward behaviors. Furthermore, some aspects of ASD and RTT, such as stereotypic behaviors, did not appear in the MECP2 gene-edited monkeys, suggesting that different brain areas likely contribute to distinct ASD symptoms. This study showed that acute manipulation of disease-causing genes via in vivo gene editing directly led to behavioral changes in adolescent primates, paving the way for the rapid generation of genetically engineered non-human primate models for neurobiological studies and therapeutic development.
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