Discovery of Reldesemtiv, a Fast Skeletal Muscle Troponin Activator for the Treatment of Impaired Muscle Function

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作者
Scott E. Collibee,Gustave Bergnes,Chih-Yuan Chuang,Luke Ashcraft,Jeffrey Gardina,Marc Garard,Chris R. Jamison,Kevin Lu,Pu‐Ping Lu,Alexander R. Muci,A. Romero,Ellen Valkevich,Wenyue Wang,Jeffrey M. Warrington,Bing Yao,Nickie Durham,James J. Hartman,Anna Marquez,Aaron C. Hinken,Julia Schaletzky,Donghong Xu,Darren T. Hwee,David J. Morgans,Fady I. Malik,B. Paul Morgan
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:64 (20): 14930-14941 被引量:18
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c01067
摘要

The discovery of reldesemtiv, a second-generation fast skeletal muscle troponin activator (FSTA) that increases force production at submaximal stimulation frequencies, is reported. Property-based optimization of high throughput screening hit 1 led to compounds with improved free exposure and in vivo muscle activation potency compared to the first-generation FSTA, tirasemtiv. Reldesemtiv demonstrated increased muscle force generation in a phase 1 clinical trial and is currently being evaluated in clinical trials for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis.
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