Mitochondrial inhibitors circumvent adaptive resistance to venetoclax and cytarabine combination therapy in acute myeloid leukemia

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作者
Claudie Bosc,Estelle Saland,Aurélie Bousard,Noémie Gadaud,Marie Sabatier,Guillaume Cognet,Thomas Farge,Emeline Boët,Mathilde Gotanègre,Nesrine Aroua,Pierre‐Luc Mouchel,Nathaniel Polley,Clément Larrue,Eléonore Kaphan,Muriel Picard,Ambrine Sahal,Latifa Jarrou,Marie Tosolini,Florian Rambow,Florence Cabon
出处
期刊:Nature cancer [Nature Portfolio]
卷期号:2 (11): 1204-1223 被引量:81
标识
DOI:10.1038/s43018-021-00264-y
摘要

Therapy resistance represents a major clinical challenge in acute myeloid leukemia (AML). Here we define a ‘MitoScore’ signature, which identifies high mitochondrial oxidative phosphorylation in vivo and in patients with AML. Primary AML cells with cytarabine (AraC) resistance and a high MitoScore relied on mitochondrial Bcl2 and were highly sensitive to venetoclax (VEN) + AraC (but not to VEN + azacytidine). Single-cell transcriptomics of VEN + AraC-residual cell populations revealed adaptive resistance associated with changes in oxidative phosphorylation, electron transport chain complex and the TP53 pathway. Accordingly, treatment of VEN + AraC-resistant AML cells with electron transport chain complex inhibitors, pyruvate dehydrogenase inhibitors or mitochondrial ClpP protease agonists substantially delayed relapse following VEN + AraC. These findings highlight the central role of mitochondrial adaptation during AML therapy and provide a scientific rationale for alternating VEN + azacytidine with VEN + AraC in patients with a high MitoScore and to target mitochondrial metabolism to enhance the sensitivity of AML cells to currently approved therapies.
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