An Enzymatically Cleavable Tripeptide Linker for Maximizing the Therapeutic Index of Antibody–Drug Conjugates

药理学 治疗指标 药品 体内 抗体-药物偶联物 连接器 化学 药物输送 医学 抗体 免疫学 单克隆抗体 生物 生物技术 计算机科学 操作系统 有机化学
作者
Summer Y. Y. Ha,Yasuaki Anami,Chisato M. Yamazaki,Wei Xiong,Candice M. Haase,Scott D. Olson,Jangsoon Lee,Naoto T. Ueno,Ningyan Zhang,Zhiqiang An,Kyoji Tsuchikama
出处
期刊:Molecular Cancer Therapeutics [American Association for Cancer Research]
卷期号:21 (9): 1449-1461 被引量:17
标识
DOI:10.1158/1535-7163.mct-22-0362
摘要

Abstract Valine–citrulline is a protease-cleavable linker commonly used in many drug delivery systems, including antibody–drug conjugates (ADC) for cancer therapy. However, its suboptimal in vivo stability can cause various adverse effects such as neutropenia and hepatotoxicity, leading to dose delays or treatment discontinuation. Here, we report that glutamic acid–glycine–citrulline (EGCit) linkers have the potential to solve this clinical issue without compromising the ability of traceless drug release and ADC therapeutic efficacy. We demonstrate that our EGCit ADC resists neutrophil protease–mediated degradation and spares differentiating human neutrophils. Notably, our anti-HER2 ADC shows almost no sign of blood and liver toxicity in healthy mice at 80 mg kg−1. In contrast, at the same dose level, the FDA-approved anti-HER2 ADCs Kadcyla and Enhertu show increased levels of serum alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase and morphologic changes in liver tissues. Our EGCit conjugates also exert greater antitumor efficacy in multiple xenograft tumor models compared with Kadcyla and Enhertu. This linker technology could substantially broaden the therapeutic windows of ADCs and other drug delivery agents, providing clinical options with improved efficacy and safety.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
刚刚
刚刚
1秒前
sep发布了新的文献求助10
1秒前
雨天完成签到,获得积分10
1秒前
一久便惯完成签到,获得积分10
1秒前
不倦完成签到,获得积分10
1秒前
Suzzne完成签到,获得积分10
1秒前
小六六六发布了新的文献求助10
3秒前
隐形曼青应助狄从灵采纳,获得10
4秒前
4秒前
不倦发布了新的文献求助10
4秒前
shancai发布了新的文献求助10
4秒前
牛雨桐完成签到,获得积分10
5秒前
青塘龙仔发布了新的文献求助10
5秒前
吴学仕完成签到,获得积分10
6秒前
6秒前
英俊的铭应助sep采纳,获得10
6秒前
teriteri完成签到,获得积分20
7秒前
7秒前
杨海菡完成签到,获得积分20
8秒前
moonn发布了新的文献求助20
8秒前
小王不会看文献完成签到,获得积分10
9秒前
9秒前
10秒前
辛勤的雅旋完成签到,获得积分10
10秒前
拾忆发布了新的文献求助20
11秒前
11秒前
13秒前
fin完成签到 ,获得积分10
14秒前
科研小白完成签到,获得积分10
14秒前
慕青应助YK采纳,获得10
15秒前
16秒前
孙永胜完成签到,获得积分10
16秒前
HXuer完成签到,获得积分10
17秒前
Fred发布了新的文献求助10
18秒前
wuhaixia完成签到,获得积分10
18秒前
可爱的函函应助hang采纳,获得10
18秒前
shancai完成签到,获得积分10
18秒前
Mircale发布了新的文献求助10
20秒前
高分求助中
Sustainability in Tides Chemistry 2800
The Young builders of New china : the visit of the delegation of the WFDY to the Chinese People's Republic 1000
юрские динозавры восточного забайкалья 800
English Wealden Fossils 700
Diagnostic immunohistochemistry : theranostic and genomic applications 6th Edition 500
Chen Hansheng: China’s Last Romantic Revolutionary 500
China's Relations With Japan 1945-83: The Role of Liao Chengzhi 400
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3148222
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2799394
关于积分的说明 7834549
捐赠科研通 2456604
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1307321
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 628124
版权声明 601655